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【血管紧张素转化酶】一种新型长效血管紧张素转化酶抑制剂雷米普利

时间:2019-03-16来源:揣测不安网

作文「一种新型长效血管紧张素转化酶抑制剂雷米普利」共有 6942 个字,其中有 5249 个汉字,613 个英文,355 个数字,725 个标点符号。作者佚名,请您欣赏。玛雅作文网荟萃众多优秀学生作文,如果想要浏览更多相关作文,请使用网站顶部的作文搜索引擎进行搜索。本站作文虽然不乏优秀之作,但仅为同学们学习交流的习作,不能当作范文使用,希望对同学们有所帮助。

1 概 述
雷米普利(Ramipril)是一新型高效、长效血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,可以治疗各种高血压病症,也是治疗充血性心衰病症的必备和首选的药物。雷米普利在治疗病症中的优点就是药效作用强而快,持续时间长,用量小,副作用小。通过一些临床证明,雷米普利可以有效地降低血糖指数和对肾脏的损害,改善代谢紊乱病症。有效降低了心肌梗塞的死亡率。1989年10月率先在法国上市,商品名Delix/Tritace,由赛诺菲-安万特公司开发生产上市。
2 临床药效
作用与作用机制:在雷米普利分子结构是由苯环作用的,其具有高度亲脂性(是依拉普利的23倍)和强力的酶整合力(是依拉普利的7倍),雷米普利-血管紧张素转化酶(ACE)复合物性能十分稳定,不仅可以控制内分泌循环血液中ACE,还可以控制部分组织功能自主分泌、旁分泌的肾素-血管紧张素系统(RAS)活动,从而实现生物利用度高,重吸收率大,药效强,作用时间长。
雷米普利的药理物理特征表现为一个前体药物药力被消化吸收系统胃肠道吸收后,在肝脏进行水解功能,从而产生有活性的抑制剂血管紧张素转化酶(ACE)―雷米普利拉,不仅具有强效药力,还可以长时间作用的ACE抑制剂。口服之后,临床表现为:其血管中的紧张素Ⅱ的减少,而ACE抑制剂会扩张其周围血管,对有机液在在血管流动阻力进行控制,产生有益的血流动力学效应,从而会造成血液轰血浆肾素活性的升高和血管紧张素Ⅱ及醛固酮血浆浓度的下降。临床证据:在血管系统中的组织ACE,是决定血流动力学效应的最大原因,而不是循环中的ACE。同激肽酶Ⅱ一样,血管紧张素转化酶也能降解缓激肽。而雷米普利拉药力所产生的ACE抑制性,对激肽释放酶2激肽2前列腺素系统能产生一定的功能,得出这一功效活动参与了雷米普利的降压和代谢作用。
临床中,患有高血压的患者在服用雷米普利药物后,会使卧位和立位血压的下降。在服用药后30-90分钟内可以明显看出降压情况;在服用药物后3-6小时会出现峰值;雷米普利的药物降压效果可维持24小时内。
药动学:雷米普利片口服后,其药力在胃肠道系统中能快速地分解和吸收,在1小时之内即可达到血浆峰浓度;在2-4小时内出现雷米普利拉的峰值血浆浓度,雷米普利拉的血浆峰浓度以多相方式下降。如每日1次用药雷米普利5-10mg,药物有效半衰期是12-16个小时;如每日1次用药雷米普利1.25-2.5mg,药物有效半衰期显示为显著延长。这种差异性与极低血浆浓度做对比,得出雷米普利拉的浓度时间曲线的长终末相有关。这一终末相不依赖于药物剂量,而同雷米普利拉结合的酶的作用是可饱和的。雷米普利常用剂量,每日1次用药后,大约在4天后可达到雷米普利拉的稳态血浆浓度。
临床优点:用药后起效快,作用时间长,在进行口服10mg的试验中,Tmax=0.7,对ACE有长时间抑制效果,用药后72小时仍有50%的抑制率;用药剂量少,每天只需服药一次,每次一片,含量1.25-5mg,毒副作用小;对主动脉、肺、胃和脑皮层都有很强的抑制力,所以用于治疗充血性心衰,能减少再灌注心率不齐和死亡率;体内无积蓄现象。
药学对比:HOPE(Heart Out-comes Prevention Evaluation)。
通过一些研究结果我们可以证明,应用抗高血压药物雷米普利和安慰剂相比,能大大减少心血管事件的死亡率,降低病症的发生率。雷米普利与右癫痫病患者能治愈旋氨抓地平相比,去掉了无生物活性的部分,故而副作用更小;雷米普利与钙离子拮抗剂苯磺酸氨氯地平治疗高血压相比,都是长效制剂。但雷米普利能降低心房颤动的发生率以及缩小左房内径。
3 合成工艺
雷米普利的合成方法,国外报道较多,归纳起来,主要是制备中间体(S,S,S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐和N-[1(S)]-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸,然后将它们缩合,即可得到雷米普利。
4 市场情况
4.1 国外市场 雷米普利于1989年10月由赛诺菲-安万特公司上市销售,后阿斯利康公司、国王医药、惠氏制药陆续上市。自化合物专利2002年到期后,雷米普利2004年以后的销售额逐渐减少,阿斯利康公司和国王医药都加入到雷米普利的市场销售中,国外市场竞争激烈。但截止到2007年底,赛诺菲-安万特公司的销售额维741百万欧元,合11亿美元,仍是一个重磅炸弹。
4.2 国内市场 药物雷米普利在十年前进入我国药物市场,SFDA公司已经批准由德国安万特、中外合资企业江苏昆山龙灯瑞迪制药有限公司和印度Hetero Drugs Limited 3家药物企业的原料药在我国公开出售,而批准上市的药物雷米普利片是北京安万特制药的瑞泰、江苏昆山龙灯瑞迪制药有限公司的瑞素坦。我院从2005年至今,从购入药物的数量份额中分析,97%的份额由瑞泰公司提供,占绝大比重,而3%的份额由瑞素坦提供。在专利即将到期的情况下,各大制造企业都想进行生产,而制备工艺技术仍是工业化生产的关键部分。所以各大内资企业向要分一杯羹需要在设备的工艺技术上下功夫。
5 结 论
该药在知识产权方面,化合物专利已到期,制剂专利也可以规避,对于中国日益增多的高血压人群来说,该药的市场潜力很大,况且目前国内只有两家生产,很多药厂可以抓住这个契机。
参考文献
[1]陈健.抗高血压药物研究进展[J].天津医科大学学报,2004,第十卷:186-189页.
[2]光盘阅览室.
[3]刘高利,孙正英,王安彪.ACEI防治心血管疾病研究进展[J].山东医药,2006,46(33).
[4]傅得兴,何笑蓉.血管紧张素转换酶抑制剂的药理及临床应用[J].首都医药,1998,5(5).

高度组织亲和力的雷米普利治疗高
血压、糖尿病的应用展望

郭冀珍 陶波

  摘要 本文重点介绍雷米普利的作用机制、作用特点及在治疗高血压、糖尿病中的应用。认为雷米普利不仅能有效地治疗轻、中度高血压及充血性心力衰竭,还能改善肝糖代谢、减少糖尿病及高血压对肾脏的损害。该药为亲脂性,对组织亲和力强、副作用少,尤适用于肥胖的高血压病和糖尿病病人。本文重点阐述雷米普利的亲脂性和对组织高度亲和力的作用。
  关键词 雷米普利;血管紧张素转换酶抑制剂;高血压;糖尿病

 雷米普利(ramipril)为一新型的非巯基血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的前体药物。在体内吸收后水解成雷米普利拉(ramiprilat)而发挥作用。ACE抑制剂除了作用于肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS),抑制ACE活性,减少血管紧张素II(angiotensin II,ATII)的生成外,还能抑制激肽酶II(kininase II,K II)引起的激肽降解,ACE-K II是一种双肽碳氧化酶,虽然ACE抑制剂的降压及靶器官的保护作用主要通过RAS起作用,但是临床和动物试验均发现ACE抑制剂部分依赖于抑制缓激肽降解而起作用;尤其重要的是,组织中的RAS通过作用于激肽释放酶-激肽系统(kallikrein-kinin syst癫痫好治吗em,KKS)产生局部效应[1-4]

  雷米普利的作用机制

  1 激肽释放酶与激肽的作用 激肽释放酶能将激肽原(kininogen)水解为激肽,在血浆和组织中存在2种激肽释放酶,一种是以非活性状态存在于血浆中,即前激肽释放酶,它能被血浆中的凝血因子XII所激活。另一种组织中的激肽释放酶是一群结构相似的蛋白酶 。激肽可被体循环中的激肽酶I或局部组织中的激肽酶II迅速降解[1,2]。激肽受 体包括B1和B2受体2种,他们分布于不同的组织中,B1受体与血压变化关系不大,而B2受体与血管扩张有关,可能影响血压的变化。因此,组织RAS可能主要通过B2受体产生效应。激肽与受体结合激发内皮介质的释放,如一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)和内皮派生 的超极化因子(EDHF),除了可能参与降压外还能引起血管扩张,如冠状动脉和肾动脉等。缓激肽还通过诱导凋亡,减少平滑肌细胞的数目抑制血管平滑肌的生长和增生[3,4]
  2 缓激肽B2受体拮抗剂与雷米普利的关系 自从缓激肽B2受体拮抗剂——HOE140等应用于科研,不少文献已报道雷米普利对KKS的影响,对降压、靶器官保护及对代谢的作用等方面有了进一步的认识,给予HOE140后,长期应用雷米普利所引起的内皮介导的血管舒张效应明显减弱,表明这种血管舒张效应主要取决于缓激肽的作用。通过对实验动物的研究发现,缓激肽对高肾素型的高血压大鼠的降压效果较好,而对于自发性高血压大鼠的降压效果不佳,临床试验还缺乏这方面的研究。其机制也有待进一步阐明,可能与体内ATII与NO的平衡状态有关[5]。雷米普利能提高内源性激肽作用达50倍,用雷米普利能明显抑制大鼠颈动脉内皮细胞的增殖,而与缓激肽B2受体拮抗剂(HOE140等)合用,则明显减弱这种效应,说明缓激肽有拮抗细胞增殖的作用[5]。另外 ,单用雷米普利有降低血压(P<0.001)、降低胰岛素水平(P<0.05)与降低三酰甘油(TG)水平(P<0.001)的作用,但如与HOE140合用则仅有降压作用,提示雷米普利对血脂与血糖代谢的影响高度依赖缓激肽的积累效应,而与ATII的水平关系较小[6,7]。在氧化低密度脂蛋白(LDL)的作用下,由乙酰胆碱介导的大鼠离体动脉内皮依赖性舒张作用明显减弱,当用雷米普利治疗6wk后发现氧化LD L的毒性作用明显减弱,然而,如与HOE140合用,则后者能拮抗雷米普利的上述解毒作用,说明长期应用雷米普利治疗对于急性氧化LDL的血管毒性的抵抗作用是缓激肽依赖性的,可能是与B2激肽受体促进NO的释放有关[8]

  雷米普利的作用特点

  1 雷米普利的亲脂性 雷米普利的亲脂性强,肥胖的高血压病人常同时存在与胰岛素抵抗 及血脂异常,ACE抑制剂是首选药物之一。由于肥胖病人对亲脂性药物的吸收较好,而且,雷米普利还能降低TG,因此,为肥胖的高血压病人的首选降压药[9]。亲脂性的ACE抑制剂比亲水性的ACE抑制剂更易从胆汁中排泄[10]。采用离体大鼠肝灌注模型观察到赖诺普利与卡托普石家庄什么癫痫病医院最好利的肝清除率很低,几乎只从肾脏消除;依那普利、培哚普利和雷米普利的肝清除率较高,分别以0.63,0.87和9.9mL/min排泌入胆汁,只有培哚普利和雷米普利有一定浓度的葡糖醛酸苷代谢物从胆汁中检测到。可见,雷米普利这种拥有一个苯环(类似依那普利)和一个双环(类似培哚普利)的亲脂性最强的药物广泛被代谢,且在用动物模型测定的几种药物中有最高的胆汁排泄,这是雷米普利的一个重要属性。由于雷米普利、福 辛普利(fosinopril)、螺普利(spirapril)及群多普利(trandolapril)等均为双通道(肠道、肾脏)排泄的药物,故对肾功能的影响小[11,12],因此,对于轻度肾功能不全,肌酐清除率>50mL/(min.1.73m2)者不需减量(5mg/d),但对于严重的肾功能不全者,肌酐清除率<50mL/(min.1.73m2)可引起雷米普利拉的积聚,故后者剂量起始为1.25mg/d ,逐渐加到2.5mg/d[4]
  2 雷米普利的组织亲和力 给自发性高血压大鼠(SHR)一次口服10mg/kg雷米普利,1h 后 ,测组织中ACE的抑制水平,发现在肾脏中与血浆一样,ACE均能被100%抑制,而在主动脉中也能抑制88%。另外,给SHR口服雷米普利、依那普利和安慰剂各10mg/(kg.d) 4wk后发现2种ACE抑制剂均能明显抑制血浆和组织中的ACE活性[13]。雷米替利在血浆、肾脏和主动脉壁中能将ACE抑制90%以上,而在肾上腺中最低,仅53%。而依那普利对肾脏和主动脉壁仅能抑制65%和58%。2种ACE抑制剂均能抑制脑中ACE的活性,雷米普利作用于全脑组织,而依那普利只作用于脑皮质[14-16]。另外,给予心肌缺血动物卡托普利、依那普利拉(enalap rilat)和雷米普利拉可改善冠状动脉微小动脉区中NO代谢产物的生成,同时减少心肌的氧耗,其中雷米普利拉减少心肌耗氧最显著,与组织结合力最强。以上实验说明雷米普利对组织的亲和力很强,尤其是血浆、肾脏和主动脉。ACE抑制剂的抗高血压作用与主动脉ACE的抑制水平有很大的关系,因此,与其他ACE抑制剂相比,雷米普利有较好的降压疗效。
  3 雷米普利的不良反应 ACE抑制剂的最主要的不良反应就是干咳,往往成为不能继续服用的主要原因。有文献报道,ACE抑制剂引起干咳可能与肺组织中激肽酶II活性被抑制有关。ACE抑制剂使肺组织中激肽酶II活性受到不同程度的抑制,从而使局部激肽浓度升高,引起干咳。Moore等人分析了自1985年以来60675个病案,表明雷米普利在咳嗽的发生率上比其他 ACE 抑制剂要少得多 ,仅6.76%,而卡托普利、喹那普利、赖诺普利、贝那普利和依那普利则分别达到10.41%,10.53%,11.69%,14.29%和14.88%[17] ,其机制不明,可能由于雷米普利对组织具有选择性亲和力,对肺组织作用较弱,对其中激肽酶II活性的抑制不完全所致。另外,由于雷米普利不含巯基,因此由巯基所引起的过敏反应,如皮疹、口腔溃疡、肾毒性均不会出现。

  雷米普利在临床治疗高血压、糖尿病时的重要性

  1 保护肾功能 FDA规定一个较满意的降压药物其谷/峰比值应在50%以上,谷/峰比值高的药物不仅可使降压作用比较平稳,更重要的可使靶器官(如心、脑、肾)损伤减少。ACE抑制剂其降压作用的谷/峰比值差异很大,如卡托普利、贝那普利、培哚普利与喹那普利等相对较低,依次为0~40%,10%~40%,30%与30%~40%;赖诺普利、依那普利与群多普利较高 ,依济南癫痫病医院那个最好次为40%~70%,50%~80%,80%~100%;而雷米普利的降压谷/峰比值为40%~50%[11]。高血压对肾脏的损害主要在入球小动脉,病变的血管腔变窄,甚至闭塞,造成肾实质缺血、肾小球纤维化、肾小管萎缩和间质纤维化,肾体积逐渐变小,称为良性肾硬化,最终导致肾功能衰竭。尿中微量清蛋白(白蛋白)的出现是高血压引起早期肾脏损害的表现,约25%的高血压病人合并有微量清蛋白尿。ACE抑制剂通过降压作用保护肾功能的机制是降低肾小球内压力、防止系膜细胞收缩与增加肾小球滤过率(GFR)[11]。糖尿病引起的肾脏病变是糖尿病微血管病变的严重并发症之一。病变可累及肾血管、肾小球、肾小管和间质。其中肾小球硬化是糖尿病特有的肾脏并发症。基底膜蛋白沉积,导致基底膜增厚,胶原纤维之间的正常连接减少,造成肾小球滤过膜的孔径增大,产生蛋白尿。临床显性糖尿病肾病表现为进行性蛋白尿和GFR下降。尿蛋白排泄速度是衡量肾病进展的指标,尿蛋白排泄速度越快,GFR下降得越快。长期糖尿病可影响肾脏,当糖尿病病人发生高血压或有轻微清蛋白尿的高血压病人发生II型糖尿病时会“雪上加霜”,使肾功能受损明显加重。如何早期防治肾受损是相当重要的。雷米普利在减少尿清蛋白方面的效果是ATII依赖性的。实验证明,雷米普利和ATII受体拮抗剂缬沙坦(valsartan)均能减少尿清蛋白的排泄,而HOE140与雷米普利合用并不能减弱这种效果[18]。但是,雷米普利通过减少ATII生成,提高缓激肽的浓度,阻止肾小管间质性损伤及转化生长因子β和α胶原信使核糖核酸(mRNA)的过量表达,从而减少平滑肌的增殖及胶原的沉着,对阻止胰岛素依赖性糖尿病 (IDDM)的继发性微血管病变有利[19]。一项46例双盲对照的研究表明雷米普利1.25mg或2.5mg可明显减少血压正常的非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)肾病病人的尿清蛋白渗出 。另外对108例血压正常或临界高血压合并有NIDDM病人的研究发现服雷米普利1.25mg治疗6mo后血压无明显下降,但尿清蛋白量明显减少,提示减少尿清蛋白的作用不依赖于其降压 作用,而可能与微循环的改善有关[19]
  2 改善肝糖代谢 雷米普利能改善胰岛素的利用,使空腹血糖降低[11],高血压病人胰岛素利用的改善与TG和游离脂肪酸浓度的下降成正比[11];雷米普利能提高肝糖代谢的能力,研究证明IDDM大鼠服用雷米普利后,能加速糖尿病的代偿,增加呼吸链的容量,增加IDDM大鼠肝中线粒体的能量来源,从而提高肝代谢的容量,促进糖代谢[20]。服用大剂量或低剂量雷米普利单剂或合用缓激肽B2型受体拮抗药艾替斑特(icatiba nt ); 或单用AT II受体拮抗剂缬沙坦等方法,结果发现实验性糖尿病大鼠血压下降,肥厚的系膜血管壁逆转,其抗血管壁肥厚的疗效不依赖其降压疗效,而可能与AT II被阻断有关[21]。临床上对微血管病变不明显的,IDDM病人口服低剂量雷米普利能改善病人的微循环,预防糖尿病微血管病变进展。
  总之,近期国内外的研究均证明雷米普利不仅能有效地治疗轻、中度高血压,还能改善代谢 紊乱、减少糖尿病及高血压对肾脏的损害,而且亲脂性和组织亲和力强,副作用少,尤其适合 高血压合并高胰岛素血症和高TG,高LDL血症的病人,特别是肥胖高血压病人和糖尿病病人使用,是一种较好的ACE抑制剂。

作者单位:上海第二医科大学附属瑞金医院、上海市高血压研究所,上海200025

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